Les Templiers possédaient une commanderie à Montfrin, et ils y ont laissé une empreinte profonde. On leur doit l'église, construite en 1161, la commanderie, et le donjon du château. Leur activité était principalement économique, car il s'agissait de financer leur action en Palestine, contre les "infidèles". Ils exploitaient des moulins, des fermes. Mais ils avaient aussi installé un hôpital pour les pauvres, un cimetière pour les pestiférés, une prison, des chapelles. Leur présence n'est peut-être pas étrangère au fait que le village soit demeuré à l'écart de la croisage contre les cathares, alors que Beaucaire eut à soutenir un siège meurtrier.
En 1307 Philippe le Bel décide d'en finir avec les Templiers. Ceux de Montfrin subissent interrogatoires et emprisonnements, mais il n'y a pas de bûcher. En 1314, les Hospitaliers s'installent au village. Ce sont eux qui construisent le clocher de l'église, ce dont témoignent les armes de Fernandès de Hérédia, Grand Prieur des Hospitaliers de Saint-Gilles et de Montfrin. La Révolution met fin au temps des chevaliers, et leurs possessions sont vendues comme biens nationaux.

La mairie de Montfrin a édité le texte d'une conférence de Micheline Mougneau "Depuis Montfrin... les templiers, quel héritage ?"